El 1 de octubre del 2012 se creó esta línea dentro de la primera fase de la nueva red ortogonal de Barcelona. Esta nueva línea V21 substituía la línea 10, respecto de la cual tenía dos pequeñas diferencias: En sentido montaña, la V21 circulaba por la calle Marina hasta la travesera de Gracia y en sentido mar, circulaba por la calle Lepanto hasta la callde Diputación y la calle de Marina. Como medida para agilizar la circulación de la línea se implató nuevos tramos de carril bus en la calle Marina. Además dejó de hacer parada en la Rambla Carmelo / Dante y calle Lletres, entrando directamente desde Rambla Carmelo al Tunel de Horta para llegar a la Av. Estatuto.

A partir del 20 del marzo del 2016, solo en días festivos, dejó de circular por la calle Marina entre Mallorca y Rosellón, porque se cerró peatonalmente la calle Marina junto a la Sagrada Familia. [Modificación del recorrido]

A partir del 11 de diciembre del 2017, la línea V21 cambia el recorrido definitivamente en la zona de la Sagrada Familía. Deja de circular por un trozo de la calle Marina para hacerlo por Padilla entre Valencia y Córcega. Este cambio tenía la misma función que se hizo el año anterior para liberar de circulación una parte de la Sagrada Familía por motivos de seguridad, pero en vez de solo festivo, ya se hizo para todos los días. [Modificación del recorrido]

Con la finalidad de mejorar la información al usuario, a partir del 24 de abril del 2018 y de forma progresiva, en los frontales de todas las líneas de la NxB, de las convencionales del eje Diagonal (6, 7, 33 y 34) y de la línea 27, se eliminó la información del origen y solo aparecía la de destinación.

Anexos
Recorrido oct.2014 http://busdebarcelona.com

Cronologia
01.10.2012 - Se crea la línea
20.03.2016 - Deja de circular por Marina en festivos
11.12.2017 - Deja de circular por Marina y Sagrada Familía definitivamente
24.04.2018 - Pone letrero solo final